Autorització exprés de medicaments, una arma de doble tall

Cristina Roure
Pantone 

L'aprovació de l'aducanumab per via accelerada, per la Food and Drug Administration (FDA), per al tractament de l'Alzheimer s'ha fet en contra de l'opinió unànime del seu Comitè Assessor en aquesta matèria, la qual cosa ha aixecat una enorme polseguera. Es tracta del primer fàrmac que ataca una suposada causa de la malaltia i no els símptomes d'aquesta i que ha generat una gran expectativa en una àrea terapèutica en què el buit és notable. 

L'aducanumab redueix les plaques de proteïna beta amiloide al cervell, però els assajos clínics portats a terme no han demostrat cap benefici clínic en els pacients. De fet, tampoc s'ha demostrat que la reducció de la càrrega amiloide es correlacioni de manera predictible amb una millora cognitiva. La decisió de l'FDA ha provocat la dimissió de tres dels 11 membres del Comitè Assessor, la petició al president Biden –formulada per un senador dels Estats Units– de relleu de la responsable de l'FDA i nombroses crítiques en revistes científiques i mitjans de comunicació. Si volen saber més coses sobre aquest controvertit assumpte vegin el vídeo de 6 minuts elaborat per The Conversation. 

Autorització accelerada o condicional

L'autorització per via accelerada de l'FDA als Estats Units o l'autorització condicional per l'Agència Europea de Medicaments (EMA) a Europa són mecanismes extraordinaris o “dreceres” creades els anys noranta perquè fàrmacs útils per a malalties molt greus sense opcions de tractament, com la sida o el càncer, arribessin al mercat més ràpidament. La drecera consisteix en la utilització del que es coneix com a variables subrogades que no mesuren pròpiament el benefici clínic (viure més o millor), sinó que són aproximacions, marcadors biològics que pretenen predir indirectament aquest benefici clínic de manera més ràpida i fàcil. La incertesa sobre el veritable benefici per als pacients –i el risc, no ho oblidem– és el preu que es paga a canvi de la rapidesa. Com que els assajos clínics basats en variables subrogades són en realitat generadors d'hipòtesis i no d'evidències, està previst que en els anys següents a l'aprovació condicional aquesta hipòtesi sigui confirmada o refutada mitjançant assajos clínics confirmatoris adequats, amb variables clíniques reals de benefici clínic i no subrogades, el resultat dels quals hauria de conduir a l'aprovació regular si la hipòtesi es confirma, o bé a la retirada del medicament del mercat, en cas contrari. 

El 2002, l'autorització per via accelerada d'imatinib basada en un 98% de resposta completa (variable subrogada) en pacients amb leucèmia mieloide crònica va fer possible que un tractament que posteriorment va demostrar un increment espectacular de la supervivència (benefici clínic real) arribés als pacients més ràpidament. Per la via regular hauria trigat molt més a ser aprovat. Això no obstant, els casos d'èxit com aquest són l'excepció més que la norma. Els resultats no solen ser tan espectaculars i els assajos confirmatoris sovint no s'arriben a fer, o es fan massa tard, de manera que medicaments ineficaços o fins i tot nocius per als pacients es mantenen en el mercat durant anys, sovint a preus desorbitats.

Variables subrogades del benefici clínic

Les variables subrogades, com passa amb totes les dreceres, són irresistibles. Com que són ràpides, convenients i barates, es van començar a utilitzar en etapes primerenques del procés de recerca clínica (assajos en fase 2) com a evidència preliminar ràpida de la presència/absència d'activitat clínica per estalviar així temps i diners en les etapes de recerca ulteriors. Però la presència d'activitat no implica necessàriament un benefici clínic real. Aquí rau “la trampa” perquè, en realitat, en si mateixes no aporten cap valor al pacient. En paraules d'Adam Cifu, es tracta d'“una cosa que els pacients no sabien que era important fins que el seu metge els en va parlar”(1). 

Tanmateix, per a qui està desesperat perquè pateix una malaltia greu i incurable, l'existència d'alguna dada positiva, encara que sigui un miratge en una analítica o en una exploració, és un clau d'esperança al qual aferrar-se i, per tant, les variables subrogades són les aliades perfectes de l'exageració comercial i la generació d'expectatives desproporcionades en els pacients. En l'aprovació de l'aducanumab, l'FDA va argumentar que l'Associació de Pacients d'Alzheimer va manifestar que estava disposada a assumir un cert grau d'incertesa sobre el benefici clínic a canvi d'un accés ràpid a una teràpia tan prometedora. Aquest argument és suficient perquè una agència reguladora que s'ha de basar en l'evidència aprovi medicaments sense eficàcia ni seguretat demostrades? Els pacients, tenen una sola veu? Què passa amb els pacients futurs? I amb els conflictes d'interès de l'Associació, que va rebre un finançament considerable per part del fabricant de l'aducanumab? Tal com afirmen els autors d'un excel·lent article que els recomano titulat “L'aprovació per la FDA i l'ètica de la desesperació”(2), les agències han d'escoltar totes les parts interessades, però no n'han de determinar les decisions. És comprensible que els pacients i les seves desesperades famílies creguin que “val més això que res”, però les agències no poden caure en l'ètica de la desesperació i abdicar de la seva missió de garantir que la seguretat i l'eficàcia clínica dels medicaments quedin demostrades mitjançant una evidència que compleixi uns estàndards mínims de qualitat abans de ser aprovats, ja que aquesta és precisament la seva raó de ser.

Els darrers anys, les agències reguladores estan abusant de l'aprovació accelerada basada en variables subrogades, especialment en algunes patologies com el càncer en què el 70-80% de les aprovacions es basen en supervivència lliure de progressió o taxa de resposta i no en una evidència de benefici clínic real(1,3). És difícil demostrar benefici clínic ràpidament en un camp com l'oncologia, però rebaixar tant el nivell d'exigència ens condueix a una atenció sanitària de baix valor i que de manera directa o indirecta pot perjudicar els pacients(4,5). 

Els riscos de l'abús de les autoritzacions basades en variables subrogades

• Incertesa i evidència de baixa qualitat. Una revisió del risc de biaix en els assajos pivotals utilitzats en l'aprovació de medicaments contra el càncer per l'EMA entre 2014 i 2016 mostra que el 50% dels assajos clínics tenien risc de biaix i que aquest era més gran si l'objectiu primari de l'assaig utilitzava variables subrogades i no supervivència global(6). Huseyin Naci, de la London School of Economics, ens ho explica en menys de 4 minuts en el vídeo següent:

• La probabilitat que l'evidència es generi una vegada el medicament està disponible al mercat cau en picat perquè els incentius per a la recerca, que és cara i llarga, deixen d'existir. Per què triar una variable clínica “dura” com la supervivència global en els assajos clínics confirmatoris si aquests seran més llargs i molt probablement obtindran resultats negatius? La indústria al·lega que utilitzar variables clíniques “dures” en els assajos és massa car, però la pregunta és: massa car per a qui? Aquest suposat estalvi es produeix a costa que els pacients i la societat en paguin el preu suportant el cost econòmic i el cost en salut que suposa mantenir medicaments cars i nocius en el mercat durant anys.

• Risc de toxicitat. Per definició, els assajos per a l'aprovació accelerada se centren en l'eficàcia com a objectiu primari i, com que es tracta d'assajos més curts, hem de recordar que aporten rapidesa a canvi d'incertesa i que el risc que efectes adversos greus poc freqüents passin desapercebuts és elevat. La rosiglitazona va ser aprovada el 2001 per al tractament de la diabetis basant-se exclusivament en assajos clínics amb variables subrogades de glicèmia i hemoglobina glicosilada. Anys després, el 2007, es va descobrir que, entre altres efectes, produïa un increment del risc d'infart de miocardi, però la retirada definitiva no es va fer fins al 2010 quan ja havia causat un dany evitable. 

• Inèrcia reguladora i utilització en la pràctica clínica malgrat la publicació de resultats negatius en els assajos confirmatoris. L'autorització accelerada rarament és revocada, ni tan sols quan els assajos confirmatoris no demostren el benefici clínic esperat. De 18 indicacions amb aprovació accelerada per l'FDA i resultats negatius en els assajos confirmatoris des de l'any 2000, sis continuen inalterades actualment a la fitxa tècnica del medicament. Les guies NCCN, seguides per oncòlegs de tot el món, van mantenir la recomanació 2A (la segona categoria de recomanació) en la meitat de les indicacions malgrat els resultats negatius de l'assaig confirmatori(5).

• Cost d'oportunitat. Malgrat la incertesa sobre el benefici clínic, els medicaments aprovats por via accelerada assoleixen preus molt elevats i, com que a més a més aquesta classe d'aprovació és cada vegada més freqüent, l'impacte econòmic és cada vegada més gran. En el cas de l'aducanumab, el cost anual del tractament d'un pacient és de 56.000 dòlars i es calcula que 6 milions de persones serien candidates a rebre'l als Estats Units. Aquest volum ingent de recursos es podria dedicar a intervencions més orientades al valor com, per exemple, proporcionar ajudes als sobrecarregats cuidadors d'aquests pacients.

Demostrar millores en supervivència o qualitat de vida és difícil i lent. Acceptar un cert grau d'incertesa residual i transitòria a canvi d'un accés més ràpid a medicaments prometedors sembla raonable en malalties greus sense alternatives. No obstant això, quan el nivell d'exigència és tan baix, la incertesa sobre el benefici clínic és excessiva i queda sense resoldre durant anys, cal preguntar-se si les agències reguladores estan complint la seva missió de garantir la seguretat i l'eficàcia clínica dels medicaments davant la societat i si entre tots no estem contribuint a una atenció sanitària d'escàs valor.

Bibliografia

1. Vinayak K Prasad. Malignant: How Bad Policy and Bad Evidence Harm People with Cancer. Jo
2. Largent EA, Peterson A, Lynch HF. FDA Drug Approval and the Ethics of Desperation. JAMA Intern Med. Published online October 25, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6045 
3. Schuster Bruce C, Brhlikova P, Heath J, McGettigan P. The use of validated and nonvalidated surrogate endpoints in two European Medicines Agency expedited approval pathways: A cross-sectional study of products authorised 2011-2018. PLOS Med. 2019 Sep 10;16(9):e1002873. doi: 10.1371/journal.pmed.1002873. PMID: 31504034; PMCID: PMC6736244. 
4. Yudkin JS, Lipska KJ, Montori VM. The idolatry of the surrogate. BMJ. 2011 Dec 28;343:d7995. doi: 10.1136/bmj.d7995. PMID: 22205706. 
5. Lenzer J, Brownlee S. Should regulatory authorities approve drugs based on surrogate endpoints? BMJ 2021; 374 :n2059 doi:10.1136/bmj.n2059
6. Bishal Gyawali Regulatory and clinical consequences of negative confirmatory trials of accelerated approval cancer drugs: retrospective obser-vational study BMJ 2021;374:n1959http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n1959